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肿瘤代谢机制突破性进展研究一览

来源:生物谷 作者:编辑 人气: 发布时间:2016-09-29
摘要:代谢发生改变是肿瘤细胞的重要特征之一,其与肿瘤的发生发展互为因果关系。德国科学家 Warburg 发现:与正常的细胞相比,肿瘤细胞即使在氧供充足的情况下,也会优先进行糖酵解,这就为 肿瘤 细胞提供了相应的能量,并且也为合成生物大分子提供了所需的前体,

代谢发生改变是肿瘤细胞的重要特征之一,其与肿瘤的发生发展互为因果关系。德国科学家 Warburg 发现:与正常的细胞相比,肿瘤细胞即使在氧供充足的情况下,也会优先进行糖酵解,这就为肿瘤细胞提供了相应的能量,并且也为合成生物大分子提供了所需的前体,这就是著名的瓦博格效应。

科学家们在转移性的肿瘤中也发现糖代谢异活跃、脂肪酸过度累积等和正常细胞不同的代谢反应,当然也有研究证实靶向肿瘤细胞代谢是抗肿瘤转移的一个积极有效的方向,而且部分成果已应用于临床治疗。

本文中,小编整理了近年来肿瘤代谢相关的研究进展,与各位一起学习。

【1】PNAS:发现新的肿瘤代谢机制

doi: 10.1073/pnas.120324410

近日,来自美国弗雷德里克国家癌症研究所的研究人员James M. Phang等人发现,致癌转录因子c-MYC能够改变脯氨酸及谷氨酰胺之间的代谢过程,促进c-MYC所调节的细胞增生及代谢反应。相关研究成果于5月21日发表在美国《国家科学院院刊》(PNAS)上。

研究发现,除了糖酵解以外,致癌转录因子c-MYC也能刺激谷氨酰胺的代谢。通过上调谷氨酰胺酶(GLS),促进能量生成,结果促进了癌细胞的增生。

众所周知,谷氨酰胺能够通过GLS转化为谷氨酸,进入三羧酸循环后成为一种重要的能量来源。但是,很少有人知道,谷氨酸酯能够通过5-羧酸Δ1-吡咯啉(P5C)转化为脯氨酸。这项研究发现,一些由MYC诱导的细胞内作用正是因为MYC调节了脯氨酸的代谢所致。

脯氨酸氧化酶,通常也被称为脯氨酸脱氢酶(POX/PRODH),是脯氨酸分解代谢途经里的第一种酶,同时也是一种线粒体的肿瘤抑制因子,能够抑制细胞增生,并诱导细胞凋亡。

【2】Nature:代谢重编程可使特定癌症消退

doi:10.1038/nature13910

近日,来自美国德克萨斯州MD安德森癌症研究中心的研究人员发现,改变肿瘤抑制基因p53的家族成员或可促进p53缺失的肿瘤发生快速衰退,相关研究刊登于国际著名杂志Nature上。

研究结果显示,影响相同基因-蛋白通路的糖尿病药物或许可以有效治疗癌症;研究者Elsa R. Flores表示,体内实验研究表明,p63和p73可以被控制上调或增加人胰岛淀粉样多肽(IAPP)的水平,Iapp是一种机体代谢葡萄糖的关键蛋白,其目前应用于部分治疗糖尿病药物中。

P53在大部分人类癌症中都会被改变,在小鼠体内p53的再度激活会抑制肿瘤的发展,而利用其实现在治疗上却非常困难,文章中研究人员表示,通过改变p53的家族成员p63和p73或许就可以实现治疗癌症的目的。这项研究中研究人员描述了p63和p73的两种版本,第一种版本就是反式激活结构域,其在结构和功能上类似于p53,可以有效抑制癌症;另一种版本是缺失激活区,从而抑制p53阻断肿瘤的生长,激活区是包含特殊蛋白质的区域,比如未来可以下调细胞效应的转录因子等。

【3】Cell  Cell Metab. 靶向肿瘤能量代谢治疗"任重而道远"

doi:10.1016/j.cell.2015.12.034

肿瘤细胞能量代谢发生改变,相比正常组织细胞的氧化磷酸化(Oxidative Phosphorylation,OXPHOS),癌细胞为了维持生存和满足生物大分子的的需要,选择了激活另一种能量代谢方式:有氧糖酵解(Aerobic Glycolysis)。

目前关于肿瘤细胞能量代谢的研究十分火热,科学人员都寄希望系统地利用其代谢的特点,找到靶向肿瘤能量代谢通路中的潜在药物作用靶点,从而达到控制癌症的目的。

但到目前为止,这种策略仍存在很多限制,比如说肿瘤中存在代谢异质性,还存在其它代谢补偿途径;这些策略仍存在不可预见的副作用以及对不同情况下的癌症患者需要严格的分类标准等等。

在最近一期的Cell和Cell Metabolism杂志上发表的两篇文章中,科研人员提出了在将靶向肿瘤能量代谢运用于临床治疗的路上,仍存在另外两个巨大的障碍。第一是在肿瘤中存在着癌细胞代谢异质性;其二,目前我们对肿瘤代谢的相关研究无法模拟出体内肿瘤真实环境的能量代谢,从而得到的数据与真实情况存在差异和不可信。

【4】Cancer Res:新的代谢模式驱动脑肿瘤

doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1572-T

近日,莫菲特癌症中心研究人员发现了神经胶质瘤一种新的代谢模式,有助于开展肿瘤的个性化治疗。

相关研究论文刊登在美国癌症研究协会10月发行的Cancer Research杂志上。据研究人员表示,基本代谢的改变可能会推动胶质瘤中最侵略性的肿瘤类型胶质母细胞瘤的生长。

该研究这是第一次描述了胶质母细胞瘤全部代谢组学信息。利用代谢组学定量评估了一个生物系统内的代谢产物,使研究人员能够找出一些关键代谢途径促使这些肿瘤生长。研究结果使得我们更进一步了解胶质母细胞瘤的基础生物学,这对改善神经胶质瘤预后似乎有意义。

【4】Nature:重大发现!发现促进癌症存活的新代谢开关

doi:10.1038/nature17393

在一项新的研究中,来自美国德州大学西南医学中心儿童医学中心研究所(CRI)的研究人员鉴定出一种新的代谢途径,这种途径在对正常细胞是致命性的条件下协助癌细胞生长繁殖。相关研究结果于2016年4月6日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Reductive carboxylation supports redox homeostasis during anchorage-independent growth”。

论文通信作者、德州大学西南医学中心儿科遗传学与代谢部门主任Ralph DeBerardinis博士说,“人们长期认为如果我们能够靶向肿瘤特异性的代谢途径,那么就有可能开发出一种有效地治疗癌症的方法。这项研究发现两种非常不同的代谢过程以细胞适应与癌症恶化相关性应激(stress associated with cancer progression)所特别需要的方式相关联起来。”

【5】Cell Reports:线粒体缺陷肿瘤细胞的代谢机制

doi:10.1016/j.celrep.2014.04.037

近日,德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所获得了一个突破性的研究发现,由Ralph DeBerardinis 医学博士领导一个研究小组揭示了使某些癌肿瘤发展壮大的非典型代谢途径的“密码”,为战胜这种癌症提供了一个可能的“路线图”。

相关研究成果发表于Cell Reports杂志上,DeBerardinis博士等人阐述了引起一系列能量生成化学反应(被称为三羧酸循环)反向运作的触发机制的关键作用。

有了这个发现,研究人员了解到有一些特定酶,协同工作以反向逆转能量生成化学反应,DeBerardinis博士说:该机制的识别可以提供药物靶标,将攻击依赖反向逆转能量生成通路来支持增长的肿瘤。这种类型的肿瘤往往在大脑、肺和肾脏中发现,往往是难以治疗的,因为癌细胞使用非典型途径,似乎能抵抗现有的治疗方法如化疗。

【6】Cancer cell: myc失调促进代谢重编程和肿瘤发生还需一因子

doi:10.1016/j.ccell.2014.11.024

近日,著名国际生物学期刊cancer cell在线刊登了美国科学家的一项最新研究成果,他们发现癌基因myc对肿瘤代谢的重编程还需要myc超家族成员mondoA的共同作用。这项研究为抑制肿瘤发生提供了一条新的策略。

研究人员指出,当Myc发生功能失调,其能够在转录水平对细胞代谢进行重编程,促进肿瘤形成。Patrick A. Carroll等人发现癌基因myc还需要myc超家族成员,营养感应转录因子mondoA的作用共同促进肿瘤发生。通过对mondoA或与其发生二聚化的mix进行敲低,能够阻断myc诱导的多条代谢途径重编程,导致细胞凋亡发生。再对myc和mondoA共调控的基因进行鉴定和敲低,研究人员发现脂质合成对维持myc驱动的肿瘤存活具有非常重要的作用。通过对临床肿瘤病人研究进一步发现 myc和mondoA共调控基因的过表达与许多癌症病人的不良状况都具有相关性。

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